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    銳拓RT7流池法溶出系統應用案例——基于體內藥動(dòng)學(xué)數據的體外釋放度方法開(kāi)發(fā)

    2022年05月30日

    流池法是作為更先進(jìn)的溶出方法,與傳統溶出方法相比,擁有更好的區分力和體內外相關(guān)性。而具備更好的儀器條件的同時(shí),一個(gè)合適的溶出方法也是十分重要。

    本研究案例是與某客戶(hù)進(jìn)行合作,根據客戶(hù)某在研產(chǎn)品的體內藥動(dòng)學(xué)數據,對其用于體外釋放度測定的流池法進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)和優(yōu)化,目標是獲得與體內藥動(dòng)學(xué)數據存在相關(guān)性的體外釋放度測試結果。

    溶出系統

    流池法(USP  Apparatus 4): 銳拓RT7流池法溶出系統

    方法開(kāi)發(fā)過(guò)程

    初步測試結果——與體內藥動(dòng)學(xué)數據不存在相關(guān)性

    根據自研樣品1(Sample 1)和自研樣品2(Sample 2)的BE數據:自研樣品1的藥時(shí)曲線(xiàn)位于參比制劑(Reference)的藥時(shí)曲線(xiàn)之上,其C max 和 AUC 都明顯高于參比制劑;自研樣品2的藥時(shí)曲線(xiàn)位于參比制劑的藥時(shí)曲線(xiàn)之下,其C max 和 AUC 都低于參比制劑。

    但是初步體外釋放度測試結果與體內藥動(dòng)學(xué)數據并不存在相關(guān)性:

    (1)自研樣品2的釋放速率和累積溶出度都略高于自研樣品1。

    (2)參比制劑與自研樣品2的體外釋放結果很接近,無(wú)法有效區分兩者的釋放度差異。

    另外,總體來(lái)說(shuō)三種樣品的體外釋放度曲線(xiàn)都比較接近,方法區分力不太理想。

    初步測試結果如下圖所示:

    通過(guò)對樣品的體外釋放現象、測試結果和實(shí)驗參數的深入分析,我們推斷是流池法的部分實(shí)驗參數限制了樣品的真實(shí)釋放。進(jìn)一步地,我們根據樣品的釋放原理、劑型和工藝特征,對實(shí)驗方法進(jìn)行重新設計。

    與體內藥動(dòng)學(xué)數據存在相關(guān)性的測試結果

    經(jīng)過(guò)重新設計后的流池法體外釋放度測試結果符合我們的實(shí)驗設計的預期目標:

    自研樣品1的釋放速率比參比制劑快,自研樣品2的釋放速率比參比制劑慢,測試結果與體內藥動(dòng)學(xué)數據存在相關(guān)性。

    測試結果如下圖所示:

    根據體外釋放度曲線(xiàn),我們亦發(fā)現此方法參數的一個(gè)小遺憾:雖然能夠體現自研樣品2與參比制劑的釋放度差異,但是兩者的差異比較小,并沒(méi)有自研樣品1與參比制劑的差異明顯。

    回顧自研樣品1和自研樣品2的BE數據,自研樣品2與參比制劑的體內藥動(dòng)學(xué)數據的差異程度確實(shí)比自研樣品1與參比制劑的小。這進(jìn)一步證實(shí)新的方法是具有可行性的,值得為了更好的區分力而繼續優(yōu)化。

    為了更好的區分力

    為了更好地區分自研樣品2與參比制劑的體外釋放度差異,我們對測試參數進(jìn)行了重新調整,并且使用控制變量的方式,考察了關(guān)鍵參數對測試結果的影響,例如:溶出介質(zhì)pH值、表面活性劑濃度、流速、流通池底部玻璃珠填充量、樣品放置位置等。

    上述測試參數經(jīng)過(guò)優(yōu)化后,體外釋放度結果的區分力更好了,且依然與體內藥動(dòng)學(xué)數據存在相關(guān)性。測試結果如下圖所示:


    結果和討論

    通過(guò)對原本流通池溶出方法進(jìn)行重新設計并對關(guān)鍵參數進(jìn)行優(yōu)化后,體外釋放度結果與體內藥動(dòng)學(xué)數據存在相關(guān)性,且區分力良好。

    本次方法開(kāi)發(fā)之所以能夠符合實(shí)驗設計的預期目標,亦得益于與客戶(hù)單位的充分技術(shù)交流??蛻?hù)單位提供的體內藥動(dòng)學(xué)數據、樣品制劑工藝、不同自研樣品之間的設計差異等關(guān)鍵信息,讓整個(gè)方法開(kāi)發(fā)和優(yōu)化的過(guò)程更加有目標性,讓最終得到的體外釋放度測試方法和結果具有科學(xué)邏輯和實(shí)用意義。

    本次測試結果也再次證實(shí)了流池法具有預測藥物體內藥動(dòng)學(xué)特征的潛力,可以極大地助推制劑工藝的研究、篩選和優(yōu)化,讓藥物研發(fā)更加高效。


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