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    銳拓RT7流池法溶出系統應用案例——復方制劑中原料藥的表觀(guān)溶出度研究

    2023年03月03日

    復方制劑是由多個(gè)成分或多個(gè)組分所組成的單一制劑,各成分或組分具有一定的配伍和配比關(guān)系。復方制劑正逐漸成為化藥企業(yè)進(jìn)行戰略布局時(shí)選擇的重要細分賽道。

    復方制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中會(huì )面臨藥物組分選擇、穩定性、釋放速率等制劑工藝技術(shù)壁壘,各組分溶出釋放行為的差異會(huì )極大影響藥物療效。我國藥品監管部門(mén)也已經(jīng)關(guān)注到原料藥的不同晶型可能對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性造成影響,并提出《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導原則》。

    在復方制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中,測定不同原料藥組分的表觀(guān)溶出度,研究晶型、粉碎處理工藝、混合配比等因素對各原料藥組分溶出釋放的影響,能夠為制劑工藝設計和優(yōu)化提供極大的幫助。

    流池法溶出系統廣泛應用于原料藥的表觀(guān)溶出度測定,例如歐洲藥典2.9.43. APPARENT DISSOLUTION,此測定方法使用流池法的粉末池裝置,適用于較少量且單一的原料藥粉末的表觀(guān)溶出度測定。

    流池法(USP  Apparatus 4)


    銳拓RT7流池法溶出系統

    當我們研究復方制劑中原料藥的表觀(guān)溶出度時(shí),需要將多種原料藥按照處方比例混合后進(jìn)行測試,甚至需要添加等同于制劑處方的原料藥用量。此時(shí),待測原料藥的量會(huì )更多,內徑細小的粉末池體內會(huì )堆積大量待測樣品,粉末之間的堆積效應會(huì )對其溶出速率造成較大的影響。

    為了減少原料藥粉末的堆積效應,本次研究使用22.6mm內徑的大流通池進(jìn)行原料藥的表觀(guān)溶出度測定。大量的原料藥能夠被充分均勻平鋪在流通池內,盡可能減少堆積效應對原料藥真實(shí)溶出速率的影響。

    待測復方制劑含有兩個(gè)組分(原料藥A,原料藥B),且制劑處方中兩種原料藥的用量差異較大。本研究將對單一組分和混合組分進(jìn)行表觀(guān)溶出度測定,同時(shí)考察不同pH環(huán)境和不同生產(chǎn)工藝對待測原料藥的表觀(guān)溶出度的影響。

    pH值對原料藥表觀(guān)溶出度的影響

    在不同pH值溶出介質(zhì)中,測定單一原料藥的表觀(guān)溶出度,以研究釋放環(huán)境pH值變化對原料藥表觀(guān)溶出度的影響程度。

    復方制劑中兩種組分(原料藥A,原料藥B)各自在pH1.2和pH4.5溶出介質(zhì)中的表觀(guān)溶出度測定結果如下圖所示。測試結果顯示,兩種組分原料藥的表觀(guān)溶出度均對pH值有較高依賴(lài)性,并均隨pH值的降低而溶出加快。進(jìn)一步地,我們發(fā)現釋放環(huán)境pH值對原料藥B的表觀(guān)溶出度的影響更大。

    混合狀態(tài)下兩種組分原料藥的表觀(guān)溶出度

    按照復方制劑處方的用量比例,對兩種組分的原料藥進(jìn)行混合,并測定在混合狀態(tài)下兩種原料藥在不同pH值溶出介質(zhì)中的表觀(guān)溶出度。

    測試結果如下圖所示。在不同的pH環(huán)境中,原料藥A的表觀(guān)溶出度均快于原料藥B。隨著(zhù)pH值由1.2上升到4.5,兩種原料藥的表觀(guān)溶出度差異變得更大。

    另外,兩種原料藥在混合狀態(tài)與單一成分狀態(tài)下的表觀(guān)溶出度并沒(méi)有顯著(zhù)差異,可以初步判斷兩種組分并不會(huì )相互影響其溶出釋放速率。

    生產(chǎn)工藝對原料藥表觀(guān)溶出度的影響

    在前面研究測試的基礎上,我們進(jìn)一步考察了不同生產(chǎn)工藝原料藥的表觀(guān)溶出度。根據各組分的測試數據,分析不同生產(chǎn)工藝和工藝參數對原料藥表觀(guān)溶出度的影響。更進(jìn)一步地,我們使用流池法對復方制劑成品進(jìn)行了體外釋放度測定,完成了整個(gè)復方制劑開(kāi)發(fā)周期從原料藥到制劑成品的溶出釋放研究。(由于技術(shù)保密協(xié)議,相關(guān)研究細節和測試結果不予以公開(kāi)。)

    傳統溶出方法(籃法、槳法)在進(jìn)行原料藥粉末表觀(guān)溶出度測定時(shí)有很大的局限性,例如:原料藥粉末在投藥后會(huì )漂浮在液面上(槳法)、原料藥粉末會(huì )從轉籃的網(wǎng)孔中漏出(籃法)、易溶原料藥會(huì )在溶出杯中快速釋放導致無(wú)法測定溶出曲線(xiàn)、難溶原料藥可能會(huì )在溶出杯底堆積導致整體溶出速率變慢且缺乏區分力。


    得益于近年來(lái)流池法溶出裝置的創(chuàng )新和發(fā)展,我們可以用更加科學(xué)的分析手段來(lái)研究復方制劑中多組分原料藥的表觀(guān)溶出度。進(jìn)一步地,憑借銳拓RT7流池法溶出系統獨門(mén)快速取樣技術(shù),取樣間隔可以達到最快30秒,從而更精準地測定速釋易溶型原料藥的表觀(guān)溶出度。

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