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    銳拓RT7流池法溶出系統應用案例—雙相釋藥系統中速釋組分的體外釋放度研究

    2023年04月28日

    雙相釋藥系統具有兩個(gè)不同的釋放相,根據其釋放特點(diǎn)可分為速釋-緩釋型、速釋-控釋型、速釋-定時(shí)釋放型制劑。雙相釋藥系統可調節藥物的釋藥速率、降低毒副作用、減輕胃腸道刺激、提高生物利用度等,為臨床提供更靈活的給藥方案。

    本次研究案例的雙相釋藥制劑為速釋-緩釋型,其緩釋組分已經(jīng)由客戶(hù)使用傳統溶出方法完成了體外釋放度研究,其與參比制劑的體外釋放結果相似性良好。

    而對于速釋組分,由于在傳統溶出方法的測試條件下釋放過(guò)于快速,其體外釋放測試結果無(wú)法有效評估待測樣品與參比制劑的相似性。

    根據我們以往的應用開(kāi)發(fā)經(jīng)驗,流池法在進(jìn)行速釋組分的體外釋放度研究時(shí),比傳統溶出方法更有優(yōu)勢。故本次研究將使用流池法溶出系統進(jìn)行相關(guān)體外釋放度測定,目標是獲得有區分力的測試結果。

    20世紀50年代,流池法開(kāi)始應用于口服制劑的藥物釋放度試驗。20世紀90年代,流池法正式被收載入美國藥典,成為USP<711>Apparatus 4。隨后,流池法被陸續收載入歐洲藥典、日本藥典等重要藥典中。中國藥典2020版亦正式收載流池法。

    流池法溶出系統一般包括:用于儲存溶出介質(zhì)的容器,輸送溶出介質(zhì)的恒流泵,流通池,保持溶出介質(zhì)溫度的恒溫水浴,以及自動(dòng)取樣工作站。




    流池法主要有兩種運行模式,分別是:

    開(kāi)環(huán)模式:進(jìn)入流通池的溶出介質(zhì)一直是空白不含API,溶出介質(zhì)的體積由流速和實(shí)驗時(shí)長(cháng)決定。流出流通池的樣品溶液不回到溶出介質(zhì)儲存容器,而是進(jìn)入自動(dòng)取樣工作站。樣品溶液可以全部收集、分時(shí)間段收集或按照分流比收集。

    閉環(huán)模式:流出流通池的樣品溶液將返回到溶出介質(zhì)儲存容器中并充分攪拌均勻,自動(dòng)取樣工作站從溶出介質(zhì)儲存容器中進(jìn)行取樣。

    本研究將使用流池法的開(kāi)環(huán)模式。在開(kāi)環(huán)模式下,流池法溶出系統的取樣時(shí)間間隔可以比傳統溶出方法更?。ɡ纾轰J拓RT7的開(kāi)環(huán)模式下最小取樣時(shí)間間隔可以達到30秒),從而更加精準地測定速釋組分的體外釋放度。

    使用流池法進(jìn)行片劑的體外釋放度測定時(shí),一般可以選用大池(Large Cell)裝置或小池(Small Cell)裝置。大池和小池的主要區別在于兩者的池體內徑不同,在相同流速情況下小池內的流體剪切力會(huì )大于大池內的流體剪切力。

    根據本次測試樣品的大小和速釋組分的釋放特點(diǎn),我們選擇大池裝置進(jìn)行流池法測試。大池裝置的錐體底部會(huì )放置一顆5mm直徑的紅寶石球,并在錐體部分填充指定質(zhì)量的1mm直徑的玻璃珠。

    在進(jìn)行流通池溶出方法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中,應該充分評估關(guān)鍵測試參數對樣品溶出釋放結果的影響。本案例將探討溶出介質(zhì)和流速對樣品速釋組分體外釋放度的影響。

    溶出介質(zhì)中的緩沖體系、pH值、表面活性劑,是影響樣品溶出釋放的關(guān)鍵因素。方法開(kāi)發(fā)時(shí)應該充分考察溶出介質(zhì)對樣品釋放的影響。

    典型的溶出介質(zhì)一般包括:鹽酸溶液、pH范圍為1.2~7.5的緩沖液(磷酸鹽或醋酸鹽)、模擬胃液或腸液(含酶或不含酶)和水。對于某些藥物,其自身與某些緩沖液或緩沖鹽的不相容性可能會(huì )影響溶出介質(zhì)中緩沖體系的選擇。另外,所用緩沖液和酸的摩爾濃度可能會(huì )影響溶出介質(zhì)的增溶效果。

    在本次研究案例中,我們評估了不同pH值和緩沖體系的溶出介質(zhì)對樣品速釋組分的釋放度的影響。下圖呈現的是其中三種溶出介質(zhì)的測試結果:


    溶出介質(zhì)中一般會(huì )添加一定比例的表面活性劑以提高藥物的溶解度。表面活性劑的濃度、種類(lèi)、等級和純度都會(huì )影響其增溶效果。另外需要注意的是,藥典不建議使用含水-有機溶劑的混合物作為溶出介質(zhì),除非有合適的理由。

    在本次研究案例中,我們評估了在相同pH緩沖體系下,不同表面活性劑的不同濃度對樣品速釋組分的釋放度的影響。下圖呈現的是其中三種表面活性劑濃度的測試結果(表面活性劑濃度:Medium A < Medium B < Medium C):

    測試結果顯示,隨著(zhù)溶出介質(zhì)中表面活性劑濃度的上升,樣品速釋組分的釋放速度明顯加快。

    溶出介質(zhì)的流速是流通池溶出方法的關(guān)鍵測試參數,方法開(kāi)發(fā)時(shí)應該充分考察流速對樣品釋放的影響。

    在本研究過(guò)程中,我們評估了在相同溶出介質(zhì)的情況下,不同流速對樣品釋放度的影響。為了更直觀(guān)地呈現測試結果,我們將開(kāi)環(huán)模式下測得的濃度-時(shí)間微分曲線(xiàn)換算為常見(jiàn)的累積溶出率-時(shí)間曲線(xiàn):

    測試結果顯示:溶出介質(zhì)的流速越高,速釋組分的釋放速率越快。

    流通池內的流體剪切力會(huì )隨著(zhù)流速上升而增大,速釋組分更快被溶蝕,其中的原料藥更快地溶出進(jìn)入介質(zhì)中。

    另外,根據Nernst & Brunner的擴散層模型,溶出率與擴散層兩邊的濃度差(Cs-C)成正比,與擴散層的厚度(h)成反比。

    由于在開(kāi)環(huán)模式下流入流通池內的介質(zhì)都是新鮮的。更快的流速意味著(zhù)本體溶液中原料藥的濃度更低,擴散層兩邊的濃度差更大,溶出速率更快。此外,更快的流速也會(huì )一定程度上減少擴散層的厚度,使得溶出速率加快。

    為了確定釋放度測定方法的區分力,我們采用具有不同質(zhì)量屬性的自研樣品與參比制劑進(jìn)行對比研究。本文選取了參比制劑和其中兩種自研樣品,在合適測定條件下的體外釋放度結果,并以濃度-時(shí)間微分曲線(xiàn)呈現:

    評價(jià)生物等效性的主要藥動(dòng)學(xué)參數為AUC和Cmax,如果在A(yíng)UC基本一致的情況下,Cmax 可以部分反映藥物體內吸收的快慢。同理,我們可以根據體外釋放度測試獲得的濃度-時(shí)間微分曲線(xiàn)的Cmax 來(lái)預測自研樣品和參比制劑在體內吸收速度的差異。

    根據上圖的測試結果,我們不難發(fā)現:

    (1)對于兩種不同質(zhì)量屬性的自研樣品:雖然兩者的Cmax基本一致,但是達到Cmax的時(shí)間(Tmax)是有區別的,自研樣品A的速釋組分釋放速度比自研樣品B快。本流通池測定方法能夠有效區分不同質(zhì)量屬性自研樣品的體外釋放度差異。

    (2)對于參比制劑和自研樣品:參比制劑的Cmax小于兩種自研樣品,且參比制劑到達Cmax的時(shí)間(Tmax)比兩種自研樣品都慢。我們有理由預測,自研樣品速釋組分的體內吸收速度會(huì )較參比制劑快,并有可能影響其生物等效性。此測試結果為后續的處方和工藝參數優(yōu)化提供了很好的數據支持。

    在藥物研發(fā)過(guò)程中,我們都希望建立有效的溶出釋放度測定方法,該方法能區分不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量,最理想的情況就是所有生物不等效的批次都能被檢測發(fā)現,從而將生物等效性試驗批的生物等效性研究結果外推至商業(yè)批。

    相比于傳統溶出方法,流池法在方法區分力和生物等效性預測方面具有明顯優(yōu)勢,更能夠滿(mǎn)足我們在藥物研發(fā)過(guò)程中對樣品體外釋放度測試的需求,其測試結果對處方和工藝參數優(yōu)化也更有指導意義。

    進(jìn)一步地,得益于銳拓RT7流池法溶出系統更先進(jìn)的開(kāi)環(huán)取樣模式,使我們能夠快速且準確地收集到樣品速釋組分在快速釋放時(shí)間段內的溶出數據(前10分鐘的取樣間隔為1分鐘),并有效地區分不同質(zhì)量屬性的自研樣品以及自研樣品與參比制劑之間的差異,成功達到本次研究的目標。

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